Erigida na segunda metade do séc. XVI no lugar da primitiva capela do Espírito Santo esta igreja possui um importante recheio artístico, destacando-se o portal e púlpito (ambos de 1596), o retábulo da capela mor com pinturas de André Reinoso (de 1628), o revestimento azulejar e Virgem com o Menino em cerâmica (ambos de cerca de 1630).

A igreja da Misericórdia é a sede da Santa Casa, instituição de solidariedade fundada em Óbidos pela rainha D. Leonor, mulher de D. João II, na primeira década do século XVI.

Servindo para prestar apoio a todas as pessoas que o solicitassem, sobretudo os mais desfavorecidos, a Santa Casa da Misericórdia acumulava as suas funções de assistência, observando as 14 obras de misericórdia (7 espirituais e 7 corporais), bem como toda a gestão da antiga gafaria fundada cerca de 200 anos antes pela rainha Santa Isabel junto à Porta da Vila.